去势忍受性前例的腺癌（CRPC）是前例的腺癌进步的终末价段，其主要的驱动程序环境因素为雄激素类肾上腺素受体（AR）信息数据信号通路再刺激启动。AR信息调控剂（如恩杂鲁胺）虽能抱歉调控CRPC进步，但抗药性率高，完整为监床进行治疗的管理的本质疑难问题。

2025年10月23日，东南师范大学本科/山大齐鲁/浙江省师范大学本科合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研究方案结局

01.几组学定量分析重置ZDHHC2为关键的分子

蛋清组、脂质组、棕榈酰化绘制组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2不利于CRPC上皮细胞在恩杂鲁胺诊疗后的自愈

02.ZDHHC2的转录调空

借助ChIP-Atlas遇到FOXA1、AR等或许调整ZDHHC2，ChIP-seq屏幕上显示FOXA1在ZDHHC2进行子的掌控率明显偏高，而AR无对比分析（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均明显变低ZDHHC2的mRNA及蛋白质能力（图2E-H），过展示FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需整合TET2性能调整ZDHHC2，且TET2效果不依耐其酶活（图2K-L）；且遇到FOXA1/CXXC5/TET2包覆物借助增強ZDHHC2进行子区H3K27ac能力，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC上皮细胞中，ZDHHC2表观遗传的转录总体水平上涨

03.ZDHHC2使用减缓铁死掉增强抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2受损細胞系蛋清组表现，铁死的重要带动系数ACSL4明显上涨（图3C），脂质组表现脂质細胞系代谢错乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1治疗（ZDHHC2治理和改善剂）可明显多CRPC受损細胞系的脂质过防氧化平均水平、MDA占比、脂质ROS，提高受损細胞系自愈（图3H-J）；ZDHHC2过表明可降低了以上的铁死要求，保持线粒体积态（图3K-L）；铁死治理和改善剂（Lip-1）可减弱恩杂鲁胺对灵敏CDX建模 的抑瘤体验，关系证明铁死是恩杂鲁胺药用价值的的重要介导基本要素。

图3 ZDHHC2依据促使脂质过被化合物生产和铁消亡，驱动恩杂鲁胺抗药效性

04.ZDHHC2用USP19增强ACSL4泛素-球蛋白酶体光降解

ZDHHC2仅影晌到ACSL4蛋清质量（不影晌到mRNA），泛素-蛋清酶体减弱剂（MG132）可逆转转ACSL4生物溶解，而自噬减弱剂（Baf-A1）无法，證明其管控依耐泛素化生物溶解（图4A-C）；棕榈酰化蛋清组需求到4个泛素想关蛋清，仅敲低USP19可减小ACSL4蛋清质量（不影晌到mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4一直间接功能（GSTpull-down/PLA查证），能够 减弱ACSL4的K48位泛素化延迟其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前烈腺癌阻止处理器信息显示ACSL4与USP19蛋清质量正想关，与ZDHHC2负想关（图4B-G）。

图4 ZDHHC2用USP19使得ACSL4的泛素-血清酶体分解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19随便根据，根据区域环境为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT试验室验证格式USP19存在着内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR需求现示，仅ZDHHC2敲除可同质性性消减USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达方法可增強其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化球蛋白组及变化试验室验证格式，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变化体棕榈酰化程度同质性性消减（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化克制其与ACSL4的切合

ZDHHC2过展现可减轻USP19与ACSL4的互不用，TTZ1治理 或ZDHHC2敲除则改善该用（图6A-C）；USP19C152S突变的体与ACSL4联系更强，可可观改善铁自杀、增强恩杂鲁胺敏感度性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁自杀重置，验证ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特男人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会消弱其与ACSL4的完美能力，行而经过调节铁死亡视频来力促抗药理作用性

07.ZDHHC2可以抑剂型TTZ1的成效与安全的性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不是不良后果ACSL4品质、铁伤亡依据及恩杂鲁胺比较强烈的（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1比较强烈/抗药性性血细胞及恩杂鲁胺抗药性性PDX整治中，TTZ1可偏态恢复原状ACSL4品质、重置铁伤亡、大逆转抗药性性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联手动用不不良后果小鼠身体重量、肾脏模块（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺加工后可以淡化CRPC癌细胞的存留

原创文章总结ppt

本探索对去势抵触性排头兵腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的耐药性性性性故障 ，使用多个学浅析察觉到棕榈酰移转酶ZDHHC2是关健带动系数，造成的恩杂鲁胺耐药性性性性；探索专业团体制作的ZDHHC2特情人仰药制剂TTZ1可在CRPC细胞核系和人來源异种种植（PDX）仿真模型中逆袭恩杂鲁胺耐药性性性性，印证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是抑制CRPC耐药性性性性的快速可用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中特别过表述，并缓和铁死亡者体系图

拜谱个人总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物体制品可提供数据新新产品热门面、技术工艺机制最成长期的半胱氨酸体现一个系列的新新产品，包涵棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、被氧化备份、自由巯基，累积了丰富多样的活动相关经验，助力器一一个系列的内容发过。是脂质产生转化验测领域行业的发展者，拜谱生物体制品在校园营销推广活动的环节之中所构建了建立健全的脂质产生转化缓解方案格式包含了:MLT4500医美mtk量靶点疗法治疗治疗药物脂质组、PLT5500植被mtk量靶点疗法治疗治疗药物脂质组、靶点疗法治疗治疗药物脂质组（2500+）、短链碳水化合物酸酸、自由碳水化合物酸酸靶点疗法治疗治疗药物产生转化组还有非靶点疗法治疗治疗药物脂质组、欢迎词服务咨询，协议共研!

关联性医学文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参考资料论文有误，变更为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）