心肌植物弹性纤维化是有很多心血管的疾病不合格品愈后的核心元素，现缺泛立即面向成植物弹性纤维组织的特效素材进行治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不只是揭露了心肌纤维棉化的新款能够引起病发的工作机制，还表明一款已获准药物剂量的新应用场景，为一种数学难题带给了突破自我性防止策划方案。

研究方案导致

01、层面靶点

SNO-PKM2在心肌钎维化中非特异聊天提升

研究通过S-亚硝基化体现血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达方法于CFs、心肌细胞系中未监测到，称得上管理的本质的研究对方。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，确认NO是遮盖來源。这一项看到头次坚定SNO-PKM2是心肌弹性纤维化的特情人遮盖蛋白质，为系统科研定位基本靶点。

图1 SNO-PKM2在大脑纤维棉化历程中变高

02、呈现位点

Cys49和Cys326是至关重要用途位点

经过液质色谱-电容串联质谱深入分析，识贫司法鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO绘制重点位点。特点手机验证展现，潜移默化内源性PKM2后，经过表述Cys49/326S双突变性体（MUT）可非常减弱AngII引发的SNO-PKM2身高，并减弱CFs成功激活标志牌物α-SMA表述，且不的影响基线情形下PKM2的四聚化和酶吸附性。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生在Cys49/326位点

03基本功能相互作用

SNO-PKM2调节PKM2化学活化驱动器CFs刺激

格局定量分析界面显示Cys49和Cys326属于PKM2催化氧化格局域，表达后马上大大减少PKM2酶亲水性酶类，损伤其高亲水性酶类四聚体格局（双基因变异体可完全恢复）。技能表上，SNO-PKM2借助克制PKM2，激发糖酵解不畅、磷酸戊糖条件刺激的分泌重代码，与此同时会导致线粒体耗氧率大大减少、ROS增大、膜电极电位不见，后面统筹推进CFs增值及向肌成纤维材料细胞系多样性。心衰求美者心肌团体中PK酶亲水性酶类相关系数低过供体，印证了一种技能表变换。

图3 SNO-PKM2带动心肌成人造弹性纤维神经元系向肌成人造弹性纤维神经元系细分

04、氧分子机制化

GSN依懒条件控制线粒体无限裂变

进行免疫系统共沉积紧密紧密结合实际质谱浅析，淘汰出与PKM2互为反应的凝溶胶核淀粉酶（GSN）为关键上游大分子。科学试验断定，AngII刺激性后，PKM2与GSN紧密紧密结合实际降底，GSN与动力机想关核淀粉酶1（DRP1）紧密紧密结合实际不断增强。系统上，SNO-PKM2进行降底PKM2四聚化，挥发释放GSN，促进会DRP1-S616位点磷碱化及线粒体装运，引起线粒体太过裂变，既定激活码CFs。敲低GSN或缓和CaMKII可阻绝该环节，不可逆转棉纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白酶成瘾性性方式介导DRP1的线粒体转位

5、肚子里确认

PKM2敲除增多纤维棉化，突变性体可营救

建设CFs特情人PKM2必要条件性敲除（cKO）小鼠，TAC操作后发觉：cKO小鼠心脏，十分重要收缩毛孔/舒张性能严重（EF、FS降，E/E’身高），心肌肥大、胶原基性岩强势扩大，灵魂存在CFs中PKM2异常较轻仟维化。向cKO小鼠转染SNO抗御型PKM2双基因变异体后，据此病检表型均强势反转，而转染野生穿山甲型PKM2无该实际效果，同样心肌结构中SNO-PKM2横向、线粒体分化因素回到正常人。

图5 SNO-PKM2可引导TAC小鼠发生了核心肥大和核心黏胶纤维化

06、治愈潜力股

mitapivat含水量依懒性改善食物纤维化

休外进行实验设计展示，mitapivat的用药量依赖感性偏高PKM2活性酶，降低食物纤维棉化标准物表现；体里进行实验设计中，TAC小鼠接受mitapivat（10/50mg/kg，每天俩次）后，心脏病功效、心肌肥大及食物纤维棉化均有显眼调理（P<0.0001），高的用药量促使EF、FS快要合适总体水平。不仅如此，mitapivat还具有应对（TAC后即时给药）和医治（TAC后2周给药）用，且无显眼肝肺肾副用。

图6 mitapivat预整理消减了TAC促进的心肌纤维板化和精力器官衰竭

新闻稿件个人总结

本深入分析本次反映“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌仟维化”的完整详细机理：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化细菌绘制，根据能够抑制其活力性与四聚化、干拢GSN能够 做用，驱动包DRP1介导的线粒体过渡分列，最后启用开通CFs。PKM2启用开通剂（特别是是mitapivat）可恰恰能阻隔本病理信号通路，有效地减轻症状仟维化。mitapivat已获准监床APP，安全卫生性厘清，可能更快的发展至心肌仟维化监床深入分析，为相应缺少靶向疗法治愈的问题可以提供新策咯。

拜谱工作小结

该的研究首轮蕴含SNO-PKM2（Cys49/326位点）能够GSN-DRP1信号通道win7驱动线粒体无限分化，以后启用心肌成弹性黏胶食物纤维癌细胞致使心肌弹性黏胶食物纤维化；FDA将建性药物mitapivat可能够启用PKM2恰恰能阻隔该信号通道，为心肌弹性黏胶食物纤维化出示新改善原则。

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参看论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.